Bakgrund
Homocystein är en riskfaktor för hjärt/kärlsjukdom, demenser m.m. som de senaste åren fått kraftigt ökad uppmärksamhet. Det föreligger dock en hel del oklarheter. Ett stort antal epidemiologiska studier har visat att homocystein är en stark riskfaktor. Detta behöver dock inte innebära att homocystein är en kausal riskfaktor, det vill säga direkt eller indirekt orsak till sjukdomarna. Det kan också vara ett parallellfenomen eller en markör på sjukdom. Några av de frågor forskarna ställer sig är:
Framkallar förhöjt homocystein ateroskleros och/eller utlöser det kardiovaskulära komplikationer?
Vilka är i så fall de bakomliggande mekanismerna?
Verkar homocystein oberoende av andra konventionella riskfaktorer?
Leder sänkning av homocysteinet med folsyra m.m. verkligen till minskad hjärt/kärlsjukdom?
Bör man utföra allmän screening på förhöjt homocystein?

I augustinumret av Journal of Clinical Nutrition finns två intressanta perspektivartiklar skrivna av ledande homocysteinforskare i världen. Den första är skriven av Lars Brattström och medarbetare och den andra av Per M Ueland och medarbetare. De båda artiklarna kommenteras i en medföljande ledare.

Biokemi
Homocystein är en metabolit (mellanprodukt) vid omsättningen av aminosyran metionin. Se ovanstående figur! Homocysteinet kan vidareomvandlas på två vägar. Man kan få en återbildning av metionin. För detta krävs bland annat enzymet metylentetrahydrofolat reduktas (MTHFR) och de båda B-vitaminerna folsyra och vitamin B12. Den andra vägen leder till bildning av aminosyran cystein och vidare till taurin och friradikalscavengern glutation (scavenger=gatsopare). För bildningen av cystein krävs enzymet cystationin beta-syntas (CBS) och vitamin B6.

Bestämning av homocystein
I regel mäts totalhomocystein. Detta är summan av fritt homocystein (mycket litet), homocystin och homocystein bundet till aminosyran cystein. Den allra största delen av homocysteinet är bundet till aminosyran cystein. I regel tas blodprovet fastande. Ibland gör man en standardiserad belastning med aminosyran metionin. Man tillför då 100 mg av metionin per kilo kroppsvikt löst i exempelvis apelsinjuice. En del motstridiga resultat med homocystein kan ha berott på felaktig provtagning och analys. Så kallade EDTA-rör bör användas, provet skall kylas omedelbart och det skall centrifugeras inom en timme. Annars kan falskt höga värden erhållas. Analysen görs sedan med gaskromatografi kopplat till masspektrometri eller med HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Den sistnämnda metoden har fördelen att den lätt kan automatiseras. Referensintervallet för homocystein är 5-15 mikromol/L. Som svår hyperhomocysteinemi betecknas värden på mer än 100 mikromol/L.

Orsaker till förhöjt homocystein
Den vanligaste orsaken till förhöjt homocystein är en mutation av enzymet metylentetrahydrofolat reduktas (MTHFR) (se ovanstående figur). I läget 677 av genen är bokstaven C (cytidin) i den genetiska koden utbytt mot bokstaven T (tymin). Denna ärftliga mutation betecknas med C667T. Om man har ärvt denna mutation från bägge föräldrarna (TT) är enzymet känsligare för värme (termolabilt) och fungerar sämre och kräver tillgång till högre halt folsyra. Detta kan ge upphov till förhöjt homocystein. Så många som cirka 12 procent av oss europeer har denna dubbelmutation. Andra orsaker till förhöjt homocystein är lågt intag av folsyra, vitamin B6 och vitamin B12, dålig tarmabsorption (malabsorption), alkoholism, låg sköldkörtel- funktion och njursvikt. En rad mediciner som nikotinsyra, lustgas, epilepsimediciner, metotrexat och L-dopa kan också vara orsaken. Slutligen finns det flera sällsynta medfödda ämnesomsättningdefekter som kan ge höga homocysteinnivåer.

Allmän screening?
Tills resultaten av de nu pågående kontrollerade studierna med folsyra och andra B-vitaminer blivit kända rekommenderas inte utbredd screening på förhöjt homocystein. Screening bör tills vidare begränsas till patienter med tidigare hjärt/kärlsjukdom, tidig debut av sådan sjukdom i släkten eller till de som har kända orsaker till förhöjt homocystein som malabsorption (nedsatt absorption i magtarmkanalen), njursvikt och låg sköldkörtelfunktion.

Hur man sänker förhöjt homocystein
Ett mycket stort antal studier har visat att folsyra effektivt sänker förhöjt homocystein i de flesta fall. Komplettering med vitamin B6 och B12 förstärker effekten. Sedan kort tid finns nu ett kombinations- preparat i Sverige som innehåller alla dessa tre ämnen (TrioBe). I preparatet ingår 0.8 mg folsyra, 0.5 mg vitamin B12 och 3 mg vitamin B6 (pyridoxin). Indikationen är förebyggande av brist på dessa vitaminer vid otillräckligt födointag eller malabsorption hos äldre.

Mycket högt homocystein kan ge kärlskador
Brattström betonar att de kärlförändringar som ses vid CBS- (cystationin beta-syntas) brist, MTHFR-brist och medfödda rubbningar i vitamin B12-omsättningen inte liknar dem som ses vid ateroskleros. Bland annat saknas fettinlagringar. Kärlförändringarna ligger här framför allt i vensystemet och är ofta förknippade med propptendens. Förändringarna i artärsystemet är fläckvisa och likaså ofta förknippade med proppbildning. Vid CBS-brist och vissa andra ärftliga rubbningar i homocysteinomsättningen är förutom homocysteinet även S-adenosylhomocystein (SAH) förhöjt (se ovanstående figur). Detta sistnämnda kan leda till en blockering av livsviktiga trans- metyleringsreaktioner med S-adenosylmetionin (SAM) med låg påkoppling av metylgrupper (hypometylering) av viktiga ämnen som följd. Flera studier har visat att sänkning av kraftigt förhöjda homocysteinvärden med folsyra och andra B-vitaminer starkt minskar risken för hjärt/kärlsjukdom.

Är lätt ökning av homocystein endast en markör?
Trots imponerande epidemiologiska bevis säger sig Brattström och medarbetare bli alltmer tveksamma till att lätt förhöjt homocystein (15-20 mikromol/L) orsaksmässigt skulle vara inkopplat i uppkomsten av ateroskleros. Man menar att det nu finns mycket som tyder på att en sådan förhöjning av homocystein vanligen är godartad och snarare är en följd än en orsak till ateroskleros. Obehandlad brist på folsyra och vitamin B12 kan ibland ge måttligt förhöjda homocysteinvärden (20-100 mikromol/L), och ibland även ännu högre värden, utan att man ser kärlkomplikationer. Endast en studie med förhöjt homocystein och lågt folsyrestatus fann att detta var en riskfaktor för hjärt/kärlsjukdom. Den vanligaste orsaken till förhöjt homocystein är den ovannämnda TT-varianten av MTHFR. En genomgång av mer än 40 studier över denna variant (Brattström 1998) visade att homocysteinförhöjningen vanligen är godartad och inte relaterad till risken för hjärt/kärlsjukdom.

Lätt-måttlig förhöjning av homocystein kan vara följd av nedsatt njurfunktion
Serumkreatinin, ett mått på njurfunktionen, har visat sig vara förknippat med homocysteinvärdet. Vid njursjukdom ökar både serumkreatinin och homocystein. En ännu bättre prediktor av homocysteinent är den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Njurarna är ansvariga för cirka 70 procent av elimineringen av homocystein. I slutstadiet av njursvikt är homocysteinvärdet ofta 3-5 gånger högre än normalt. I en studie som visade ett samband mellan förhöjt homocystein och hjärt/kärlsjukdom försvann sambandet när man justerade för GFR. Brattström och medarbetare menar att den försämrade njursjukdom man ser vid hypertoni och ateroskleros kan vara en viktig orsak till förhöjda homocysteinvärden! De menar att många av de epidemiologiska samband mellan lätt-måttligt förhöjt homocystein och kardiovaskulär risk eller graden av ateroskleros kan förklaras av denna mekanism.

Lätt förhöjning av homocystein kan ge ökad propptendens
Flera epidemiologiska studier har nu visat att även lätt ökning av homocystein är en riskfaktor för framför allt venös propptendens. Detta kan inte förklaras av nedsatt njurfunktion eftersom venös propptendens inte är kopplad till nedsatt njurfunktion. Brattström menar därför att lätt förhöjt homocystein kan vara förknippat med ökad risk för venös och arteriell propptendens. I en studie (Brattström et al 1998) där man jämförde personer med TT-varianten av MTHFR (och lätt förhöjt homocystein) och kontroller kunde man dock inte se någon skillnad i propptendens.

Förhöjt homocystein kopplat till nedsatt endotelfunktion
Flera studier har nu visat ett samband mellan förhöjt homocystein och nedsatt endotelfunktion. En studie har visat att metioninbelastning (se ovan) gav en 3-faldig ökning av homocysteinet och samtidigt en övergående nedsatt endotelfunktion. Behandling av personer med förhöjt homocystein med folsyra har också visat sig förbättra endotelfunktionen. Som förklaring anförde man att folsyra gav en minskning av homocystein-medierad oxidativ stress. En alternativ förklaring skulle kunna vara att folsyra själv visat sig ha antioxidativ effekt. En annan studie visade ett omvänt samband mellan homocysteinnivån och endotelberoende blodflödet i kranskärlen.

Förhöjt homocystein samverkar med andra riskfaktorer
Ueland och medarbetare (Ueland et al 2000) påpekar att förhöjt homocystein i regel inte ökar risken för hjärt/kärlsjukdom hos personer utan konventionella riskfaktorer som hypertoni, förhöjda blodfetter och diabetes. Man påpekar dock att förhöjt homocystein kan vara en viktig faktor vid utlösande av akuta kardiovaskulära händelser. Förhöjt homocystein kan också samverka med riskfaktorer för propptendens som faktor V Leiden mutation. Denna förekommer i cirka 4 procent av befolkningen. Kombinationen av denna mutation och förhöjt homocystein ökar starkt risken för ventrombos.

Flera kontrollerade studier med B-vitaminer pågår
Många studier, inklusive prospektiva sådana, har visat att lågt intag av folsyra eller låga blodkoncentrationer av folsyra är kopplat till ökad risk för hjärt/kärlsjukdom (Ueland et al 2000). Eftersom folsyrastatus är den viktigaste determinanten för homocystein menar dessa forskare att detta stöder konceptet med homocystein som en kausal riskfaktor. Minst 7 kontrollerade studier med folsyra (och ibland andra B-vitaminer) pågår för närvarande. Hårda ändpunkter är sjuklighet och dödlighet i hjärt/kärlsjukdom. Brattström menar att en minskning av dessa ändpunkter inte nödvändigtvis behöver vara en följd av homocysteinsänkningen. Det kan också vara en följd av andra positiva effekter av folsyra. Det har exempelvis visat sig att folsyra även fungerar som en antioxidant. Den kommenterande ledaren (Scott 2000) har svårt att se homocystein enbart som en markör. Om homocystein är en markör bör det ändå avspegla något som stiger eller faller med plasmahomocysteinet. Attraktiva kandidater för detta skulle kunna vara homocysteinnivån inne i cellerna eller S-adenosylhomo- cystein (SAH) (se text ovan och figur)! Det kan enligt ledaren också vara så att homocystein, som Ueland och medarbetare föreslagit, förstärker effekten av andra riskfaktorer för hjärt/kärlsjukdom.

Sammanfattning:
Homocystein fortsätter att vara ett mycket aktuellt ämne och antalet tidskriftsartiklar ökar i accelererande takt. Forskarvärlden är grovt sett uppdelad i två läger: de som menar att lätt-måttligt förhöjt homocystein endast är en markör och de som menar att förhöjt homocystein också orsaksmässigt bidrar till hjärt/kärlsjukdom. Resultaten av pågående kontrollerade studier kommer att visa om folsyraterapi minskar risken för hjärt/kärlsjukdom. Om detta är en följd av sänkta homocysteinvärden eller av andra positiva effekter av folsyra (och andra B-vitaminer) är fortfarande något oklart. Detta skulle kunna klargöras om man jämförde effekten av homocysteinsänkning med folsyra med den sänkning man får med betain. Betain kan omvandla homocystein till metionin utan hjälp av folsyra/vitamin B12. En sådan studie kommer dock sannolikt aldrig att göras.

Referenser:
Brattström L et al. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr 2000; 72: 315-23.

Brattström et al. Common methylentetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation 1998; 98: 2520-26.

Scott JM. Editorial. Homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000; 72: 333-34.

Ueland PM et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000; 72: 324-32.

Olle Haglund

olle@medicallink.se